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Resultados preliminares

Francesco Di Mario, M.D., Giovanni Aragona, M.D., Nadia Dal Bò, M.D., Anna Ingegnoli, M.D., Giulia M. Cavestro, M.D., Ali M. Moussa, M.D., Veronica Iori, M.D., Gioacchino Leandro, M.D., Alberto Pilotto, M.D., and Angelo Franzè, M.D.



Resumo


Antecedentes: O tratamento por uma semana com terapia tripla é o tratamento mais freqüentemente indicado de infecção por Helicobacter pylori. A taxa de erradicação associada é satisfatória; não obstante, é aconselhável procurar terapias mais eficazes. Nosso objetivo foi testar a eficácia de uma terapia tripla padrão mais lactoferrina bovina para a erradicação de infecção por H. pylori.

Estudo: Este estudo aberto, randomizado, em centro único foi projetado para incluir 150 pacientes sucessivos positivos para H. pylori com sintomas dispépticos e gastrite que receberam terapia tripla com rabeprazol, claritromicina, e tinidazol mais lactoferrina durante 7 dias (grupo A), rabeprazol, claritromicina, e tinidazol durante 7 dias (grupo B), ou rabeprazol, claritromicina, e tinidazol durante 10 dias (grupo C). O estado de H. pylori foi avaliado 8 semanas após o fim do tratamento por meio do teste de respiração de 13C-uréia ou teste para antígeno H. pylori nas fezes.

Resultados: O tratamento por 7-dias incluindo lactoferrina (grupo A) obteve êxito em 100% (24/24) dos pacientes. A taxa de erradicação nos grupos B e C foi 76.9% (20/26 pacientes; 95% CI, 61%–93%) e 70.8% (17/24 pacientes; 95% CI, 53%–89%), respectivamente. Foi encontrada uma diferença significativa entre o grupo A e o grupo B (P = 0.023) e o grupo A e o grupo C (P = 0.022). Nenhuma diferença foi encontrada entre o grupo B e o grupo C (P = 1.00).

Conclusão: Estes resultados sugerem que a lactoferrina poderia ser um agente novo, eficaz quando acrescentado à terapia antimicrobiana para erradicação de H. pylori. Este esquema de tratamento poderia ser proposto para trabalhos maiores de terapia de erradicação do H. pylori, focalizando na excelente taxa preliminar de cura, boa complacência ao esquema de tratamento, e preço relativamente baixo da lactoferrina para o tratamento completo.


Palavras chave: Lactoferrin - Helicobacter pylori - Eradication - Therapy.


É bem estabelecido que a terapia tripla por 7 dias está associada com taxas de erradicação de Helicobacter pylori que variam de 90% a 95% (1,2). Gastroenterologistas e microbiologistas estão continuamente procurando novas abordagens terapêuticas devido ao crescente aumento do número de indivíduos que podem ser infectados com H. pylori e ao grande ônus das drogas de segunda linha para a terapia (3).

Por conseguinte, lactoferrina bovina (bLf) foi sugerida como uma adição a já bem estabelecida terapia tripla de 1 semana a base de inibidor da bomba de prótons (rabeprazol, 20 mg B.I.D.; claritromicina, 500 mg B.I.D.; e tinidazol, 500 mg B.I.D.) para erradicação de H. pylori. A bLf é uma proteína que consiste de uma única cadeia de polipeptídios. Pesa entre 75 e 80 kd e transporta dois átomos de ferro nos leites humano e bovino (4,5).

Além disso, bLf demonstrou possuir atividades bacteriostáticas e bactericidas contra vários agentes infecciosos (6,7), e efeitos antibióticos adicionais da bLf foram atribuídos à sua habilidade para se ligar ao ferro com grande afinidade, prevenindo a utilização do ferro pelo H. pylori necessário a seu crescimento (8,9) bLf também está contida nos grânulos específicos de leucócitos polimorfonucleares, e é liberada quando eles são ativados (7). Além disso, bLf parece causar mudanças prejudiciais para a permeabilidade da membrana bacteriana e a liberação de lipopolissacarídeos da membrana externa, com muitos eventos imunológicos protetores.10 Neste estudo, nós investigamos a contribuição da bLf, em uma dose de 200 mg B.I.D. (duas vezes ao dia) (cápsulas 100-mg), na terapia tripla de primeira linha de 1 semana para erradicação do H. pylori.


MÉTODOS


Este estudo aberto, randomizado, em único centro foi projetado para incluir 150 pacientes sucessivos, H. pylori positivos com sintomas dispépticos e gastrites. A presença de infecção por H. pylori foi avaliada no início através de análise histológica mais o teste de respiração da 13C-uréia ou teste do antígeno H. pylori nas fezes (Meridian Diagnostics, Milan, Italy). Para exame histopatológico, foram obtidas cinco amostras de biópsia (2 no antro, 1 da incisura, e 2 do corpo). As amostras de biópsia foram orientadas e embutidas em parafina. As seções foram tratadas com hematoxilina–eosina para avaliação histológica da gastrite e com coloração May-Grünwald–Giemsa para identificação de H. pylori.

Os pacientes não foram tratados com inibidores de ácidos ou antibióticos nas 3 semanas anteriores ao teste do estado de H. pylori. Oito semanas após a conclusão do tratamento, todos os pacientes sofreram o teste de respiração da 13C-uréia (n = 44) ou teste antígeno de H. pylori nas fezes (n = 28). A análise estatística preliminar foi executada quando metade dos pacientes (n = 74) foi associada para terapia de erradicação de H. pylori. Os pacientes foram randomizados aos seguintes três grupos de tratamento: grupo A, rabeprazol (20 mg B.I.D.), claritromicina (500 mg B.I.D.), e tinidazol (500 mg B.I.D.) mais bLf (200 mg B.I.D.; Dicofarm, Roma, a Itália) durante 7 dias; grupo B, rabeprazol (20 mg B.I.D.), claritromicina (500 mg B.I.D.), e tinidazol (500 mg B.I.D.) durante 7 dias; ou grupo C, rabeprazol (20 mg B.I.D.), claritromicina (500 mg B.I.D.), e tinidazol (500 mg B.I.D.) durante 10 dias. Esta foi a única análise interina executada que não foi pré-especificada em nosso estudo. O conteúdo de lactoferrina por cápsula foi padronizado no processo de produção; cada cápsula continha 100 mg de bLf.

Os critérios de exclusão foram: história de cirurgia definitiva para diminuição de acidez, esofagite de refluxo ou maior que a fase A, cirurgia esofágica prévia, tratamento com inibidores da bomba de prótons dentro das últimas 2 semanas, ou tratamento com qualquer antibiótico dentro das últimas 4 semanas antes da matrícula no estudo. Foram excluídas do estudo mulheres grávidas ou lactantes, ou pacientes com alergia comprovada a claritromicina ou benzimidazol, uma história de terapia de erradicação, doenças renais crônicas ou hepáticas, e neoplasma.

Todos os critérios foram avaliados através de história completa, exame físico, endoscopia, exame histológico, e análises bioquímicas de amostras sangüíneas. Nós não testamos a resistência do H. pylori a claritromicina devido ao baixo nível de resistência primária (< 2%) recentemente manifestado em nossa região (11).

O estudo foi executado de acordo com a declaração de Helsinki, e todos os pacientes incluídos no estudo forneceram consentimento informado oralmente na matrícula. Além disso, foram dadas aos pacientes instruções escritas, inclusive explicações gerais referentes à razão e importância da ingestão precisa do medicamento, uma descrição detalhada do tratamento, e uma tabela diária do consumo das drogas. A complacência foi avaliada através da contagem das pílulas, e os efeitos colaterais foram registrados imediatamente através de uma entrevista clínica estruturada após o final do tratamento.

O teste exato de Fisher foi utilizado para uma tabela 2 x 2.12 Um valor de P < 0.05 foi considerado estatisticamente significativo. Foi utilizada abordagem de intenção-para-tratar. Para todos os cálculos, foi utilizado o Bio Medical Data Processing (BMDP Dynamic version 7; University of California, Los Angeles, CA).



RESULTADOS


Dos 74 pacientes matriculados no estudo, 17 tinham úlcera péptica, e 57 tinham gastrite. Não houve nenhuma diferença estatisticamente significativa entre os três grupos em termos da relação homens/mulheres, hábitos fumantes, e consumo de álcool. Todos menos dois pacientes completaram o tratamento com boa complacência (95% dos pacientes tomaram >90% das pílulas).

Dois pacientes no grupo C se retiraram do estudo devido a eventos colaterais (vertigem, dor de cabeça, e náusea). Uma diferença estatisticamente significativa foi encontrada entre o grupo A e o grupo B (P = 0.023) e entre o grupo A e o grupo C (P = 0.022). Nenhuma diferença foi encontrada entre o grupo B e o grupo C (P = 1.00).

Os resultados para os três grupos estão resumidos na Tabela 1. O teste de respiração da 13C-uréia ou teste do antígeno H. pylori nas fezes revelou que todos menos 13 pacientes foram negativos para H. pylori no término do acompanhamento (2 meses após o final da terapia). Seis pacientes tiveram eventos adversos moderados (fadiga, vertigem, dor de cabeça, diarréia, fadiga, gosto amargo, e erupção cutânea da pele); porém, eles completaram o esquema da terapia de erradicação com desaparecimento espontâneo dos sintomas.


TABELA 1. Resultados para três grupos
Grupo A Grupo B Grupo C
Intenção-para-tratar 24/24 (100%) 20/26 (76.9%) 17/24 (70.8%)
95% CI - 61–93 53–89



DISCUSSÃO


Esta análise preliminar demonstrou uma taxa de erradicação de 100% durante a terapia tripla de 7 dias com rabeprazol (20 mg B.I.D.), claritromicina (500 mg B.I.D.), e tinidazol (500 mg B.I.D.) mais bLf (200 mg B.I.D.) comparado com 76.9% para a terapia “clássica” de 7 dias e 70.8% para o mesmo esquema durante 10 dias. É bem conhecido que a adição de um inibidor da bomba de prótons aumenta a estabilidade e atividade de antibióticos, promove uma atividade peculiar contra H. pylori, e inibe a atividade da urease da bactéria.

Como com outros inibidores da bomba de prótons, o rabeprazol possui atividade antibacteriana in vitro contra H. pylori; sua atividade contra este organismo é maior que a do lansoprazol ou omeprazol.13 Utilizando pontos diferentes de ataque contra a bactéria, claritromicina, tinidazol, e bLf mostram ótima atividade contra H. pylori que poderia conduzir à completa destruição de sua estrutura. Vários estudos in vivo e in vitro dos efeitos de bLf na infecção por H. pylori não mostraram resultados unívocos (9,15).

Um estudo recente que avaliou a segurança e a eficácia da lactoferrina recombinante humana como monoterapia para infecção por H. pylori em indivíduos adultos não mostrou nenhum efeito benéfico referente à eliminação da bacteria (14); possivelmente, os resultados poderiam ser diferentes com mais indivíduos, com terapia mais longa, ou com concomitante terapia supressora da acidez.

É possível especular que a bLf em associação com antibióticos e inibidores da bomba de prótons possa aumentar a eficácia e possa diminuir os eventos colaterais associados com o atual esquema de tratamento de erradicação.

Nosso resultado preliminar aumenta a possibilidade de utilização de bLf no tratamento da erradicação do H. pylori além dos antimicrobianos, até mesmo se forem necessários dados adicionais. Então, este esquema de tratamento poderia ser proposto para trabalhos maiores de terapia de erradicação do H. pylori, focalizando na excelente taxa de cura (100% na análise preliminar), baixa taxa de efeitos colaterais secundários, boa complacência para o esquema de tratamento, e baixo preço da bLf (13 Euro) para o tratamento total.



REFERÊNCIAS


1. Kihira K, Satoh K, Saifuku K, et al. Rabeprazole, amoxicillin and low- or highdose clarithromycin for cure of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1083–7.
2. Van der Hulst RW, Weel Jf, Van der Ende A, et al. Therapeutic options after failed Helicobacter pylori eradication therapy. Am J Gastroenterol 1996;9: 2333–7.
3. Cammarota G, Cianci R, Cannizzaro O, et al. Efficacy of two one-week rabeprazole/levofloxacin-based triple therapies for Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1339–43.
4. Baker EN, Anderson BF, Baker HM, et al. Structure, function and flexibility of human lactoferrin. Int J Biol Macromol 1991;13:122–9.
5. Wada T, Aiba Y, Shimizu K, et al. The therapeutic effect of bovine lactoferrin in the host infected with Helicobacter pylori. Scand J Gastroenterol 1999;34: 238–43.
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7. Lonnerdal B, Lyer S. Lactoferrin: molecular structure and biological function. Annu Rev Nutr 1995;15:93–110.
8. Levay P, Viljoen M. Lactoferrin: a general review. Hematologica 1995;80: 252–67.
9. Dial EJ, Hall LR, Serna H, et al. Antibiotic properties of bovine lactoferrin in the host infected with Helicobacter pylori. Dig Dis Sci 1998;43:2750–6.
10. Arnold RR, Russel JE, Champion WJ, et al. Bactericidal activity of human lactoferrin: differentiation from the status of iron deprivation. Infect Immun 1982; 35:792–9.
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14. Opekun AR, El-Zaimaity HM, Osato MS, et al. Novel therapies for Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:35–42. J Clin Gastroenterol, Vol 36, No. 5, 2003 398



Submitted July 25, 2002. Accepted September 17, 2002.
From the Section of Gastroenterology, University of Parma (F.D.M., G.A., G.M.C., A.M.M., V.I.), Parma, the Gastroenterology Unit, University of Padova (N.D.B.), Padova, the Gastroenterological Hospital “S. De Bellis” IRCCS, Castellana Grotte (BA) (G.L.) Bari, city, the Department of Geriatrics, Digestive Physiopathology Center for The Elderly (A.P.), Vicenza, and the Gastroenterology and Endoscopy Unit, Az. Ospedaliera (A.F.), Parma, Italy.
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